精簡版於2022年06月10日晴報刊登
「年紀大機器壞」，隨著年齡增長，身體機能亦開始老化。胃腸道功能大不如前、睡眠質素變差、肌肉流失而變得軟弱、行動緩慢易失平衡，身體容易感到無力……為了延緩老化為身體和生活帶來的不便，近年CaAKG (Calcium Alpha-ketoglutarate, α-酮戊二酸鈣)的抗衰老研究亦取得不少成果。
AKG是身體代謝系統中不可缺少的中間代謝物質。於1937年由諾貝爾生理學或醫學得獎科學家Hans Adolf Krebs和William Arthur Johnson發現。該代謝作用亦以他名字而命名-克式循環(Krebs cycle)，又名三羧酸循環(Tricarboxylic acid cycle, TCA cycle)。三羧酸循環是涉及一連串化學反應的好氧代謝(Aerobic metabolism)過程，代謝食物中的碳水化合物、脂肪酸及胺基酸，作為細胞能量的重要來源。過程中AKG協助氧化醋酸鹽(Isocitrate)，製造三磷酸腺苷(Adenosine triphosphate，ATP)，從而釋出人體所需的能量。AKG是腸胃細胞製造ATP重要的來源；同時AKG在身體器官如心臟、骨骼肌肉和肝的胺基酸生產合成過程中擔亦當著前體的重要角色。有研究顯示當年齡由40到80 歲，AKG在血液中含量會以10倍速度減少。
AKG平衡基因狀態 抗衰老添長壽
最早期AKG有抗衰老的功效是在非寄生性秀麗隱桿線蟲(Caenorhabditis elegans)身上發現，令線蟲的壽命增長約50%。源於AKG可平衡TCA 循環中間代謝物質的比例，使DNA甲基化(Methylation)保持適當的水平，從而減慢衰老過程。AKG 不單只是TCA 循環中重要代謝物，亦是控制DNA和組蛋白(Histone)去甲基化酶(DNA demethylase)的基質(Substrate)。隨年齡增長，TCA 循環備受干擾、更改中間代謝物質比例，引致DNA甲基化狀態改變，出現衰老徵狀。其後亦有研究利用小鼠餵食體重2%份量的CaAKG，持續到自然死亡。結果顯示雄性小鼠壽命增長9.6-12.8%、雌性小鼠壽命增長16.6-19.7%，毛髮亮麗、體力充沛；而抑制炎症的白血球介素IL-10細胞因子亦有所增加。
DNA甲基化程度會隨著老化而降低，科學家以測試DNA甲基化程度，估算參與者的生物年齡。美國有研究邀請42位年約46到73歲的女士和41到79歲的男士連續服用兩克CaAKG 4到10個月。DNA甲基化結果顯示，所有服用CaAKG的人士其生物年齡都減少了8歲，反映身體機能亦有年輕。可見CaAKG對維持青春、延年益壽亦可有功效。
NMN、AKG異曲同工 預防腦部退化
先前介紹的NMN補充劑，進入細胞後能轉化為NAD+、協助「長壽蛋白質」SIRT，減少老化疾病的影響。而AKG作為TCA 循環中重要代謝物，同時能影響NAD/NADH的比例。AKG與去乙醯酶4（sirtuins4，SIRT4）有反比關係，多去乙醯酶4會抑制分解代謝，但AKG量多就會減少與去乙醯酶4，維持分解代謝，控制身體熱量。
有研究以基因改造小鼠(Ndufs4-KO)模擬粒線體疾病、令細胞產生能量和平衡NAD+的功能缺失。給這些小鼠餵食NMN後，發現除改善小鼠平均壽命外,它們體內的AKG水平亦有所增加。反之給另外一組轉基因小鼠注射AKG，亦有延長小鼠壽命，和減低腦部缺氧信號傳輸的作用。
AKG亦有抗氧化的功效，能預防神經退化性障礙。原於AKG是興奮性神經傳導物質-麩胺酸(Glutamate)的前體Precursor，麩胺酸與維他命B6轉化成大腦內重要神經傳導物質-γ-氨基丁酸（Gamma-aminobutyric acid，GABA），有助長期增強神經傳導訊息、改善記憶力。一些年老疾病如阿滋海默氏症和帕金森症腦部退化的疾病與氧化壓力(Oxidative stress)有關，而AKG亦能增加腦部抗氧化酶，減少自由基、防止腦部受氧化性損害。
AKG助蛋白質製造 利肌益腸
蛋白質代謝紊亂是身體老化其中一項特徵，身體缺乏蛋白質補充作自我修復，肌肉因減少製造蛋白質而流失、影響日常行動。AKG作為細胞合成胺基酸的前體，對身體製造蛋白質亦十分重要。有研究在小鼠和其肌母細胞(Myoblast )試驗AKG，結果顯示AKG可以抑制蛋白質降解酶，從而防止肌肉流失和萎縮。
AKG除了是腸道細胞的能量來源，它亦有製造蛋白質及修復腸道屏障的作用。美國和中國分別有相似研究，餵食小鼠AKG以觀察其在腸炎(colitis)中的作用。結果發現AKG能舒緩小鼠腸部發炎症狀、減少體重變輕、及改善身體抗氧化水平。腸道蛋白質分析更發現，AKG 能回復因腸炎而降低的腸道締結蛋白水平、修復腸道屏障。腸道益菌如乳酸桿菌(Lactobacillus)亦有所增加。
CaAKG補充劑 安全穩定效能佳
動物和植物細胞都有AKG，但食物中的AKG容易因儲存、烹調等過程而流失。故一般以結合鈉(NaAKG)或鈣(CaAKG)的較穩定形式補充劑作直接補充。有研究分別為12個月大的年長小鼠餵食NaKG和CaAKG，測試小鼠紅血球、血清和肺的抗氧化酶活躍性。發現兩種形式AKG都能提升抗氧化酶的活躍性，而CaAKG的效果比NaKG更好；CaAKG更能明顯改善年長小鼠的血管彈性。研究團隊指出或因CaAKG溶解速度較慢,能緩慢持續釋放AKG，故能更有效吸收。透過服用CaAKG可補充身體AKG量。有研究分別給成年受試者服用CaAKG每日6克為期6個月及每日2克10個月，期間並沒有任何嚴重不良反應，有一定安全性。
隨著醫藥科技進步，人類的壽命亦延長不少。適當利用營養補充劑維持身體機能，年長人士亦能充滿活力、享受人生。
參考資料/延伸閱讀:
＜益生第一關＞2021/04/09--『NMN保細胞活力能改善老化疾病』
https://hskgene.com/blogs/probiolife-first/nmn_antiaging?_pos=7&_sid=46eff3d82&_ss=r
＜益生第一關＞2021/02/26--『NMN與白藜蘆醇青春常駐好拍檔』
https://hskgene.com/blogs/probiolife-first/nmn_trans_resveratrol?_pos=8&_sid=c7e9e2301&_ss=r
＜益生第一關＞2017/12/01--『長者腸道健康的5大秘訣』
https://hskgene.com/blogs/probiolife-first/colon-health-and-elderly
＜益生第一關＞2018/04/06--『健康腸道長壽之道』
https://hskgene.com/blogs/probiolife-first/longevity
＜益生第一關＞2018/03/23--『葡萄 - 聖經中的健康食品』
https://hskgene.com/blogs/probiolife-first/grape
Easy Reading:
What Is Alpha-Ketoglutarate? A Summary of AKG. |Lifespan.io|31-05-2021|
https://www.lifespan.io/news/a-summary-of-alpha-ketoglutarate/.
Promising Naturally Occurring Anti-Aging Compound Looks to Human Trials.” New Atlas|02-09-2020| https://newatlas.com/health-wellbeing/healthspan-anti-aging-akg-animal-study-human-trials/.
ALPHA-KETOGLUTARATE (AKG): Overview, Uses, Side Effects, Precautions, Interactions, Dosing and Reviews. https://www.webmd.com/vitamins/ai/ingredientmono-144/alpha-ketoglutarate-akg.
Google Images: Ca+AKG aging Ca+AKG 抗衰老
學術論文：
Bayliak MM, Lushchak VI. Pleiotropic effects of alpha-ketoglutarate as a potential anti-ageing agent. Ageing Res Rev. 2021;66: 101237. doi:10.1016/j.arr.2020.101237
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33340716/
Cai X, Yuan Y, Liao Z, Xing K, Zhu C, Xu Y, et al. α-Ketoglutarate prevents skeletal muscle protein degradation and muscle atrophy through PHD3/ADRB2 pathway. FASEB J. 2018;32: 488–499. doi:10.1096/fj.201700670R
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28939592/
Chin RM, Fu X, Pai MY, Vergnes L, Hwang H, Deng G, et al. The metabolite α-ketoglutarate extends lifespan by inhibiting ATP synthase and TOR. Nature. 2014;510: 397–401. doi:10.1038/nature13264
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24828042/
Demidenko O, Barardo D, Budovskii V, Finnemore R, Palmer FR, Kennedy BK, et al. Rejuvant®, a potential life-extending compound formulation with alpha-ketoglutarate and vitamins, conferred an average 8 year reduction in biological aging, after an average of 7 months of use, in the TruAge DNA methylation test. Aging (Albany NY). 2021;13: 24485–24499. doi:10.18632/aging.203736
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34847066/
Gyanwali B, Lim ZX, Soh J, Lim C, Guan SP, Goh J, et al. Alpha-Ketoglutarate dietary supplementation to improve health in humans. Trends Endocrinol Metab. 2022;33: 136–146. doi:10.1016/j.tem.2021.11.003
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34952764/
Niemiec T, Sikorska J, Harrison A, Szmidt M, Sawosz E, Wirth-Dzieciolowska E, et al. Alpha-ketoglutarate stabilizes redox homeostasis and improves arterial elasticity in aged mice. J Physiol Pharmacol. 2011;62: 37–43.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21451208/
Asadi Shahmirzadi A, Edgar D, Liao C-Y, Hsu Y-M, Lucanic M, Asadi Shahmirzadi A, et al. Alpha-Ketoglutarate, an Endogenous Metabolite, Extends Lifespan and Compresses Morbidity in Aging Mice. Cell Metab. 2020;32: 447-456.e6. doi:10.1016/j.cmet.2020.08.004
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32877690/
Filip RS, Pierzynowski SG, Lindegard B, Wernerman J, Haratym-Maj A, Podgurniak M. Alpha-ketoglutarate decreases serum levels of C-terminal cross-linking telopeptide of type I collagen (CTX) in postmenopausal women with osteopenia: six-month study. Int J Vitam Nutr Res. 2007;77: 89–97. doi:10.1024/0300-9831.77.2.89
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17896582/
Lee CF, Caudal A, Abell L, Nagana Gowda GA, Tian R. Targeting NAD+ Metabolism as Interventions for Mitochondrial Disease. Sci Rep. 2019;9: 3073. doi:10.1038/s41598-019-39419-4